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降壓，糖尿病治療的新目標-ADVANCE研究為糖尿病治療策略提供
畢業(yè)論文前不久，在維也納歐洲心臟病學會(ESC) 2007年會召開期間，1項名為“糖尿病和心血管行動”的研究——ADVANCE研究結果的公布成為會議的最大亮點。作為該研究的主要組織者之1的澳大利亞悉尼大學附屬喬治國際衛(wèi)生研究中心的MacMahon 教授向與會者公布了ADVANCE研究降壓組的結果：包含兩種降壓藥物（培哚普利2mg和吲達帕胺0.625mg）的固定復方制劑百普樂可以減少糖尿病患者總死亡、心血管死亡及腎臟疾病發(fā)生的風險。結果還反映：對于血壓正常的糖尿病患者，使用該固定復方制劑，同樣能取得這些益處。此結果的公布，為糖尿病的治療決策提供了新的證據(jù)，引起國內(nèi)外相關領域專家的高度關注。
ADVANCE研究設計的獨特之處
世界衛(wèi)生組織（WHO）估計，全世界糖尿病患者數(shù)量將從2000年的1億7千1百萬劇增至2030年的3億6千6百萬，2型糖尿病患者也呈快速增長趨勢。心血管疾病是2型糖尿病最主要的并發(fā)癥，50%~80%的死亡與此相關。糖尿病合并高血壓的患者降壓治療可以降低血管疾病的風險是非常明確的，而對于血壓正常的患者，降壓治療是否也能帶來相似的益處？強化降糖可以降低微血管疾病的風險，但對于大血管結局會帶來怎樣的影響？ADVANCE研究正是基于以上問題而設計。
ADVANCE(Action in Diabetes and Vascular disease: PreterAx and DiamicroN MR Controlled Evaluation)研究是迄今為止規(guī)模最大的以觀察2型糖尿病患者血管事件為終點的研究，旨在評價強化降壓和強化降糖雙因素治療在降低2型糖尿病患者大血管和微血管事件發(fā)生率方面的益處。該研究采用2×2雙因素析因設計，強化血糖與血壓的控制。與以往的UKPDS、HOT等研究相比，ADVANCE研究的獨特之處是在糖尿病但不1定是高血壓患者中進行降壓藥物治療研究。全球20個國家的11,140名患者參加了這1項目，其中包括中國內(nèi)地49家中心的3,293位患者。研究所用降壓藥物為百普樂（培哚普利和吲達帕胺的固定復方制劑），降糖藥物為達美康緩釋片。
ADVANCE研究結果令人振奮
ADVANCE研究入選患者基線平均血壓為145/80mmHg，近1半患者血壓低于140/90mmHg，經(jīng)平均4.3年的隨訪期，分析結果可以看到，百普樂治療組與常規(guī)治療組相比，收縮壓和舒張壓分別多下降5.6和2.2mmHg（P<0.001）；百普樂組總死亡率下降14%（P=0.025）；心血管死亡下降18%（P=0.027）；總冠心病事件減少14%（P=0.02）；總腎臟事件減少21%（P<0.01）；主要終點（大血管加微血管事件）減少9%（P=0.041）。結果顯示對2型糖尿病患者無論是否伴有高血壓，均給予更嚴格的血壓控制將會有顯著益處，這是1種更高效、更科學的“風險控制”治療策略，即針對患病個體的各種致殘及死亡風險因素加以積極控制，從而改善患者預后。在2007年的ESC年會上，該研究結果1經(jīng)發(fā)布，就引起全球醫(yī)生的關注。它為降壓治療在糖尿病治療策略中是否發(fā)揮重要作用提供了新的有力證據(jù)。同時也獲得了重要提示：對于血壓正常的糖尿病患者，也需要給予百普樂（或雅施達聯(lián)合納催離緩釋片）降壓策略。
試驗所用的固定復方制劑（百普樂）中所含的培哚普利（雅施達）是ACEI類藥物，吲達帕胺（納催離緩釋片）則是1類利尿降壓藥。
在解釋為何選用百普樂作為ADVANCE研究用藥的原因時，研究的主要設計者認為，近幾年來，國內(nèi)外指南均推薦固定劑量復方制劑作為高血壓治療的1線用藥，而且多個大型臨床試驗也已證實百普樂降血壓效果顯著，耐受性好，并有保護靶器官的作用，具備1些獨有的特性：減輕大動脈僵硬度、降低中心動脈壓、作用于微循環(huán)、改善冠狀動脈灌注；與依那普利對比，該藥更明顯減輕左心室肥厚；并且能夠有效減少微量白蛋白尿。據(jù)悉，百普樂已于2006年4月在我國上市，其國際臨床研究始于1992年,積累了大量循證醫(yī)學證據(jù)。
糖尿病患者強化降壓意義重大
ADVANCE研究的結果公布后，圍繞糖尿病患者的降壓治療，各國專家發(fā)表了自己的意見。
荷蘭Nijmegen 大學的Dr Verheugt指出：“ADVANCE研究表明，對糖尿病患者而言，血壓低1些結果好1些，130/80mmHg的血壓靶目標在這項試驗公布后變得更加穩(wěn)固”。
ESH/ESC的高血壓指南制定者Guiseppe Mancia提出：“ADVANCE研究結果提示ESC指南應該擴展到對正常血壓的糖尿病患者進行降壓治療。ADVANCE提供了真實證據(jù)，建議血壓正常的糖尿病人開始降壓治療，還可能包括糖尿病前期病人”。
衛(wèi)生部心血管病防治研究中心、中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院王文教授認為：“ADVANCE研究證明降壓治療可預防2型糖尿病患者的血管事件，也說明糖尿病是血管病，不僅要積極進行降糖治療，更要積極地進行降壓治療。降壓對伴或不伴高血壓的糖尿病患者均有益，國內(nèi)外高血壓指南都要求糖尿病患者的血壓目標應小于130/80mmHg,如能耐受，還可進1步降低。尿蛋白＞1g/d的患者，血壓目標應小于125/75mmHg”。
澳大利亞喬治國際衛(wèi)生研究中心中國機構負責人武陽豐教授進1步解釋：“這項研究打破了糖尿病臨床治療‘頭痛醫(yī)頭、腳痛醫(yī)腳’的思維模式，提出了以防治危險因素為基礎的治療策略”。
ADVANCE研究的國際主要研究者MacMahon教授在總結該研究的臨床意義時強調(diào)：“如果每1百萬已接受常規(guī)預防治療的2型糖尿病患者，加服百普樂5年，可避免15000個血管事件，13300個冠狀動脈事件，50000個腎臟事件和減少13000例死亡；如果ADVANCE中觀察到的獲益只用于全世界半數(shù)的糖尿病患者，5年期間可大約避免150萬糖尿病患者死亡” 。
ADVANCE研究中國區(qū)協(xié)作中心負責人、世界高血壓聯(lián)盟主席劉力生教授在提到研究對于中國的意義時表示：ADVANCE研究驗證了試驗結果是否存在種族差異，目前尚未發(fā)現(xiàn)種族差異。相對中國患者來說，更具有意義，因為1/3的入選患者來自中國，是中國參與人數(shù)最多的國際大型臨床試驗，使得研究結果對中國患者的適用性更強。該研究結果是可以被中國醫(yī)生所借鑒的。對糖尿病人而言，1般來說降壓達標只靠1種藥物是不可行的。11,140例研究結果已經(jīng)證實研究中選用的復方制劑能減少心血管死亡率、冠心病死亡率等結果，因此，要把血壓降得更低，主張先采用該復方制劑，以節(jié)省臨床醫(yī)生聯(lián)合用藥的嘗試時間。”
上海市高血壓研究所張維忠教授在解讀ADVANCE研究意義時認為，“ADVANCE研究結果具有3個重要意義，1是拓展了在2型糖尿病患者中需實施降壓治療的人群范圍；2是提示了對2型糖尿病患者預后還有潛在的改善空間; 3是在2型糖尿病已有治療條件下，樹立了簡化的降壓治療策略模板” 。
在ESC 2007年會上公布的降壓組結果令人鼓舞，讓我們熱切展望2008年EASD（歐洲糖尿病研究學會）羅馬會議上降糖組結果的隆重發(fā)表。
ADVANCE研究相關背景資料
1、ADVANCE研究背景
2、強化降壓和強化降糖治療對2 型糖尿病高危患者血管疾病預防作用的析因隨機試驗——ADVANCE研究方案
3、ADVANCE 中國區(qū)協(xié)作單位及主要研究人員名單
4、糖尿病患者強化降壓意義重大――填補證據(jù)空白，深化糖尿病治療理念
5、ADVANCE研究血壓組結果――兩種降壓藥物的固定復方制劑百普樂可減少死亡、心血管疾病及腎臟疾病發(fā)生的風險
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