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臨床抗菌藥物后效應(yīng)(PAE)作用的探討
抗生素后效應(yīng)(Postantibiotic Effects，PAE) 是指細(xì)菌與抗生素短暫接觸,當(dāng)藥物消除后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍能受到一段時(shí)間持續(xù)抑制的現(xiàn)象。早在40年代,就有人發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象,但到70年代才對(duì)PAE現(xiàn)象下了定義。近十幾年來，國(guó)內(nèi)外對(duì)PAE的研究愈漸深入和廣泛，并將之作為評(píng)價(jià)抗生素的重要參考依據(jù)，用以指導(dǎo)臨床抗感染性疾病的治療。
1 PAE的產(chǎn)生機(jī)制
關(guān)于PAE的產(chǎn)生機(jī)制，目前尚不完全清楚，可能因抗生素造成細(xì)菌的非致死性損傷或藥物與靶位持續(xù)結(jié)合，使細(xì)菌恢復(fù)再生的間時(shí)延長(zhǎng)。一般認(rèn)為PAE與各類抗生素的作用機(jī)理有關(guān)。
1.1 β-內(nèi)酰胺類 此類藥物與細(xì)菌細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白( PBPs ) 結(jié)合，從而抑制細(xì)胞壁粘肽的合成，造成細(xì)菌的細(xì)胞壁缺損，菌體變形，甚至溶解、死亡。藥物去除后，細(xì)菌的細(xì)胞壁的合成與細(xì)胞分裂則依賴于新合成的PBPs作用，因此呈現(xiàn)PAE。
1.2 氨基糖苷類、四環(huán)素類、大環(huán)類酯類和氯霉素類 這些抗生素各自結(jié)合到細(xì)菌核糖體70s的30s亞基或50s亞基上，造成mRNA密碼錯(cuò)譯、移位或阻斷，從而抑制蛋白質(zhì)合成，因而此類藥物的PAE代表了恢復(fù)核糖體功能及蛋白質(zhì)合成的時(shí)間。
1.3 氟喹諾酮類 此類藥物與細(xì)菌的DNA回旋酶結(jié)合，藥物與DNA回旋酶亞基A結(jié)合，從而抑制酶的切割與連接功能，阻止DNA復(fù)制作用。當(dāng)藥物消除后，細(xì)菌回旋酶功能的恢復(fù)呈現(xiàn)PAE。
2 影響PAE的因素
目前幾乎發(fā)現(xiàn)所有抗生素都具有不同程度的PAE，并且PAE與下列因素有關(guān)：
2.1 抗生素的種類 例如頭孢孟多、頭孢唑啉、頭孢哌酮、青霉素G、紅霉素、慶大霉素、克林霉素及萬古霉素的濃度大于MIC。
接觸時(shí)間為1.1～3.8h時(shí)，它們對(duì)金黃色葡萄球菌的PAE分別為3.9、1.2～4.5、4.6、1.4、7.1、6.8、3.4及4.9h，即不同抗生素對(duì)同種微生物的PAE是不同的。
2.2 抗生素的濃度與接觸時(shí)間 例如萘替米星的濃度分別在0.5、1.0、2.0、4.0、8.0 ug•Ml-1 時(shí),對(duì)大腸桿菌的PAE分別為1.0、 2.4、3.9、6.1和7.1h。環(huán)丙沙星與綠膿桿菌接觸0.5、3.0h后PAE分別為0.9、5.8h。有實(shí)驗(yàn)表明，測(cè)定環(huán)丙沙星對(duì)綠膿桿菌的 PAE時(shí)發(fā)現(xiàn)，2MIC濃度接觸60min、4MIC濃度接觸30min與8MIC濃度接觸15min時(shí)的PAE無顯著性差異。提示PAE的長(zhǎng)短在一定范圍內(nèi)與抗生素濃度及接觸時(shí)間長(zhǎng)短呈相關(guān)性，增加濃度或延長(zhǎng)接觸時(shí)間均能延長(zhǎng)PAE。
2.3 細(xì)菌的種類、接種量 例如頭孢西丁在4MIC濃度時(shí)接觸2h對(duì)化膿性鏈球菌的PAE超過10h。而當(dāng)15MIC濃度時(shí)接觸2h對(duì)流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和卡它莫拉氏菌的PAE則分別為1.1～ 3.4、1.0～1.1和1.5～1.8h。有實(shí)驗(yàn)表明，環(huán)丙沙星對(duì)大腸桿菌的PAE隨菌液濃度的增加而明顯減少。
2.4 其他因素 體內(nèi)PAE與機(jī)體的病理生理狀態(tài)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)的變化、免疫功能、感染部位、組織pH值等有關(guān)。
3 PAE的臨床意義
隨著對(duì)PAE研究的深入，從根本上改變了抗生素只有超過MIC或MBC才能達(dá)到有效抑菌或殺菌的傳統(tǒng)觀念。而應(yīng)把PAE與有效血濃度、半衰期、清除率等藥動(dòng)學(xué)參數(shù)視為同等重要的地位。
3.1 在制定給藥時(shí)間間隔時(shí)，可在維持MIC或MBC的時(shí)間上加上PAE，從而延長(zhǎng)給藥時(shí)間間隔。
3.2 根據(jù)PAE與藥物濃度呈相關(guān)性原理。在臨床用藥時(shí)，采取增大單次給藥劑量，減少給藥次數(shù)，可獲得更佳療效，降低毒副反應(yīng)，同時(shí)還能降低醫(yī)藥費(fèi)用。有研究表明，慶大霉素采用每日1次給藥與每日3次給藥相比，臨床療效分別為91%與78%，腎毒性分別為5%與24%，耳毒性無明顯差異。同樣的道理，青霉素采用大劑量沖擊療法或間隔靜脈滴注給藥療效明顯優(yōu)于持續(xù)慢速靜脈滴注給藥，同時(shí)青霉素的PAE還彌補(bǔ)了其半衰期短、消除快的缺點(diǎn)。
3.3 由于PAE作用使細(xì)菌生長(zhǎng)受到持續(xù)抑制，更易被吞噬細(xì)胞識(shí)別、吞噬，產(chǎn)生與白細(xì)胞吞噬作用相協(xié)同的殺菌作用，從而證實(shí)感染性疾病的治愈往往需要抗生素與機(jī)體免疫機(jī)制的協(xié)同作用。
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