大環(huán)內(nèi)酯類抗生素抗感染、免疫調(diào)節(jié)作用的探討

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素抗感染、免疫調(diào)節(jié)作用的探討

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素抗感染、免疫調(diào)節(jié)作用的探討 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素被臨床廣泛作為抗菌藥物使用，但是經(jīng)臨床和實驗研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素還可通過影響細菌毒性因子或下調(diào)致炎細胞因子和吞噬細胞的氧化產(chǎn)物在感染性疾病和免疫性炎癥的治療中起到調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用。例如紅霉素對治療嚴重的銀屑病療效很好，且不引起類固醇導(dǎo)致的皮膚萎縮等不良反應(yīng)。一種新型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素—他克莫司（tacrolimus,FK-506)，其免疫作用比環(huán)孢菌素A（CyA）強數(shù)十倍，臨床可用于器官移植和自身免疫性疾病。1970年，Itkin等［1］在臨床中觀察發(fā)現(xiàn)紅霉素可明顯改善無細菌感染的糖皮質(zhì)激素依賴型支氣管哮喘患者的氣管功能，緩解咳嗽、咳痰、哮喘等癥狀，并可減輕患者對糖皮質(zhì)激素的依賴性。近年來發(fā)現(xiàn)以紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素為代表的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素具有抗菌以外的抗感染免疫作用，能夠抑制多種細胞因子的表達和炎癥反應(yīng)［2～6］。本文就大環(huán)內(nèi)酯類抗生素抗感染、免疫調(diào)節(jié)作用的研究進展做一綜述。歸納起來，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的抗感染、免疫調(diào)節(jié)作用可能與以下幾種機制有關(guān)。

　　1 對炎癥細胞的影響

　　體外研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對宿主防御反應(yīng)的主要目標是巨噬細胞和白細胞（尤其是中性粒細胞），可促進巨噬細胞和中性粒細胞的凋亡［7］。另一重要靶位是肥大細胞，羅紅霉素可抑制肥大細胞釋放炎癥介質(zhì)［8］。從病理生理角度，炎癥與凋亡之間密切相關(guān)。研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素通過誘導(dǎo)炎性細胞凋亡而產(chǎn)生抗感染作用［9］，其促進凋亡的機制可能與以下一些因素有關(guān)。

　　1.1 鈣離子濃度 細胞內(nèi)游離鈣的存在是某些細胞發(fā)生凋亡的必要條件［10］。紅霉素可以促進Ca2 的內(nèi)流，這可能與其誘導(dǎo)凋亡的機制有關(guān)［11］。

　　1.2 cAMP 細胞內(nèi)cAMP水平升高可能促進細胞凋亡。機制可能由激活PKA（cAMP依賴性蛋白激酶A）介導(dǎo)的，并需要Ca2 的存在。體外實驗中，紅霉素可顯著升高中性粒細胞中的cAMP的水平，從而縮短中性粒細胞的存活時間，而PKA的抑制劑可阻斷紅霉素的這種作用［12］，因而提示紅霉素促進炎性細胞凋亡的部分機制可能與細胞內(nèi)cAMP水平升高有關(guān)。

　　1.3 iNOS和NO iNOS存在于激活的巨噬細胞和各型白細胞中。iNOS在許多病理過程中如炎癥反應(yīng)、腫瘤和自身免疫反應(yīng)等過程中得到活化，產(chǎn)生大量的NO，NO通過抑制Krebs循環(huán)，線粒體電子傳遞鏈及DNA合成，從而誘導(dǎo)細胞凋亡，參與中性粒細胞、淋巴細胞和巨噬細胞的細胞毒性作用，起到免疫調(diào)節(jié)作用［13］。體外研究表明，經(jīng)紅霉素和羅紅霉素處理12h后可抑制LPS誘導(dǎo)的iNOS蛋白過量表達和NO的產(chǎn)生［14，15］。

　　1.4 COX-2 COX-2是前列腺素（PG）產(chǎn)生的限速酶，其活性與炎性細胞凋亡也有密切的關(guān)系。COX-2在受到炎癥因子的刺激后，使酶的表達顯著升高，促進炎癥介質(zhì)PG的合成，加劇炎癥反應(yīng)。有研究表明，紅霉素和羅紅霉素都可以降低LPS誘導(dǎo)的COX-2蛋白表達［16］。

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